El síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil (SEDh) es el subtipo más común de Ehlers-Danlos, y se caracteriza por:

• Hipermovilidad articular, evaluada mediante el criterio de Beighton y revisando también el resto de
• Piel hiperextensible.
• Fragilidad de tejidos.
• Cicatrización anómala.
• Afectación de múltiples sistemas y órganos.

 

A diferencia de otros subtipos de Ehlers-Danlos, aún no se conoce el origen genético del SEDh. Por esta razón, su diagnóstico se basa en los criterios clínicos establecidos por The International Consortium on Ehlers-Danlos Syndromes & Hypermobility Spectrum Disorders, que contempla diversos requisitos, entre ellos:

• Hipermovilidad articular generalizada.
• Otras manifestaciones multisistémicas como piel moderadamente hiperextensible, cicatrices atróficas, hernias, inestabilidad articular o afectación cardíaca o vascular, entre otras.
• Dolor musculoesquelético y dolor crónico generalizado.
• Patologías comórbidas típicas.
• Historial familiar.
• Es fundamental descartar otras enfermedades con síntomas similares a través del diagnóstico diferencial.

Más información sobre los criterios diagnósticos del SEDh: Criterios diagnósticos para el síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (The International Consortium on Ehlers-Danlos Syndromes & Hypermobility Spectrum Disorders).

 

Debido a estas dificultades diagnósticas, muchas investigaciones internacionales se centran en mejorar la comprensión genética y molecular del SEDh. En las últimas semanas se han publicado tres estudios relevantes, cuyos hallazgos compartimos con nuestros socios y socias de ANSEDH.

 

1. Descubrimientos proteómicos en el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil revelan información sobre la fisiopatología de la enfermedad

(Proteomic discoveries in hypermobile Ehlers–Danlos syndrome reveal insights into disease pathophysiology | ImmunoHorizons | Oxford Academic, Molly Griggs, Victoria Daylor, Taylor Petrucci, Amy Weintraub, Matthew Huff, Sofia Willey, Kathryn Byerly, Brian Loizzi, Jordan Morningstar, Lauren Elizabeth Ball, Jennifer R Bethard, Richard Drake, Amol Sharma, Josef K Eichinger, Michelle Nichols, Steven Kautz, Steven Shapiro, Anne Maitland, Sunil Patel, Russell A Norris, Cortney Gensemer, Proteomic discoveries in hypermobile Ehlers–Danlos syndrome reveal insights into disease pathophysiology,ImmunoHorizons, Volume 9, Issue 10, October 2025, vlaf044, https://doi.org/10.1093/immhor/vlaf044)

Tradicionalmente, se ha considerado que el SEDh era un problema de la estructura del tejido conectivo, cuya causa era debida a defectos en el colágeno u otras proteínas de la matriz extracelular. Sin embargo, este nuevo estudio sugiere que el sistema inmunológico podría desempeñar un papel importante en el SEDh, además de los problemas de colágeno ya contemplados. 

El objetivo de este estudio es el de identificar patrones específicos en las proteínas de la sangre relacionados con el SEDh para entender mejor qué causa esta enfermedad y ayudar a desarrollar formas más claras de diagnosticarla y tratarla.

Principales hallazgos:

• Se identificaron 35 proteínas que se expresaron de forma diferente en las muestras con SEDh, muchas de ellas relacionadas con las vías del complemento, inmunidad, coagulación e inflamación.
• Se observaron reducciones significativas en los componentes del complemento (C1QA, C3, C8A, C8B, C9) en pacientes con SEDh, confirmadas mediante la prueba ELISA.
• El conjunto de citoquinas mostró cambios que afectan a la forma en que se comunica el sistema inmunitario y a moléculas relacionadas con la inflamación.

En conjunto, los resultados indican que el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil implica una desregulación inmune que explicaría muchas de las manifestaciones multisistémicas, como el dolor crónico, la fragilidad vascular, la tendencia a infecciones o los síntomas alérgicos y gastrointestinales. Estos hallazgos cambian radicalmente el concepto del SEDh y apuntan a que es más que un trastorno del tejido conectivo. Esto sugiere un nuevo modelo del SEDh como una patología que provoca una disfunción del sistema inmunitario innato, lo que podría guiar hacia diagnósticos más objetivos y tempranos, y nuevos tratamientos en el futuro.

Debemos comentar las limitaciones del estudio, entre las que destacamos:

• se trata de un estudio hecho en suero (sangre), no en tejidos, donde podría haber otros mecanismos;
• se necesitarían cohortes más grandes, estudios para seguir los cambios a lo largo del tiempo y comparativas con otras enfermedades autoinmunes para confirmar que este patrón es específico del SED hipermóvil;
• por el momento, estos biomarcadores no servirían como única herramienta diagnóstica, ni tampoco sustituirían a una evaluación clínica.

 

2. La KLK15 altera los tejidos conectivos en el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil

(KLK15 alters connective tissues in hypermobile Ehlers-Danlos syndrome – ScienceDirect Cortney Gensemer, Taylor Petrucci, Tyler Beck, Victoria Daylor, Molly Griggs, Charlotte Griggs, Amy Weintraub, Kathryn Byerly, Lilong Guo, Jordan Morningstar, Isabelle Kornblau, Rachel Biggs, Kelsey Moore, Natalie Koren, Christina Hastings, Emily Oberlies, Ella R. Zientara, Elsie Devey, Sarah Dooley, Kristina Stayer, Roman Fenner, Katherine Singleton, Sofia Luzbetak, Deatra Bear, Rebecca Byrd, Julianna Weninger, Erika Bistran, Gyda Beeson, Joshua Kerns, Madalyn Osterhaus, Emily Fleck, Jillian Schnaudigel, Shaina Butler, Sydney Severance, Wiley Kendall, Joe R. Delaney, Daniel P. Judge, Peng Chen, Hai Yao, Jan Guz, Alexander Awgulewitsch, Steven A. Kautz, Rupak Mukherjee, Robert Price, Fraser Henderson, Steven Shapiro, Clair A. Francomano, Jason C. Kovacic, Mark Lavallee, Amy R. Kontorovich, Takiy-Eddine Berrandou, Susan A. Slaugenhaupt, David Milan, Anne Maitland, Sunil Patel, Nabila Bouatia-Naji, Russell A. Norris, KLK15 alters connective tissues in hypermobile Ehlers-Danlos syndrome, iScience, Volume 28, Issue 9, 2025, 113343, ISSN 2589-0042, https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.113343)

Este estudio se centra en la calicreína, una enzima que se produce en los tejidos conectivo e inmunitario, interactúa con proteínas clave de la matriz extracelular y desempeña funciones fisiológicas cruciales en múltiples sistemas, como el cardiovascular, el reproductivo, el cutáneo y el inmunológico. Mediante secuenciación completa del exoma, es decir, analizando todas las partes del ADN que contienen instrucciones para producir proteínas, los investigadores encontraron variantes anómalas en 14 de los 15 genes de la familia que codifica a la calicreína (llamados KLK), especialmente una variante repetida en el gen KLK15. El estudio identifica esa variante anómala del gen KLK15 (p.Gly226Asp) como un posible factor genético que podría influir en el desarrollo del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil.

Para estudiar su efecto, se creó un tipo de ratón modificado genéticamente portador de la variante humana del gen KLK15. Los ratones con esta variante mostraron problemas en tendones y válvulas cardíacas similares a los de pacientes con SED hipermóvil, lo que significa que la mutación en KLK15 reproduce algunos de los síntomas del SEDh en un modelo animal. Estos hallazgos sugieren que el gen KLK15 influye de algún modo en el SED hipermóvil. Asimismo, redefine el SEDh como un trastorno de la matriz extracelular y del sistema inmunitario, más allá del concepto tradicional basado en defectos en el colágeno.

En este estudio, además, los investigadores han confirmado que es improbable que las mutaciones en el gen MTHFR sean las causantes del SEDh.

Entre las limitaciones de este estudio destacamos que:

• la variante del gen KLK15 que se puede aceptar como válida metodológicamente se encontró solo en dos familias;
• se trata de un modelo animal que puede no representar todas las manifestaciones del trastorno en todos los sistemas del organismo;
• este estudio no pretende ser una herramienta diagnóstica, yla ausencia de variantes en el gen KLK15 no excluye el diagnóstico de síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil.

 

3. Genética compleja y controladores reguladores del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil: información del metanálisis del estudio de asociación de todo el genoma

(Complex Genetics and Regulatory Drivers of Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome: Insights from Genome-Wide Association Study Meta-analysis | medRxiv Taylor Petrucci-Nelson, Sacha Guilhaumou, Takiy E Berrandou, Cortney Gensemer, Adrien Georges, Matthew Huff, Margaux-Alison Fustier, Asraa Esmael, Josephine Henry, Olivia Jaye, Ranan Phookan, Sarah Dooley, Kathryn Byerly, Brian Loizzi, Roman Fenner, Emma Mach, Amy Weintraub, Victoria Daylor, Julianna Weninger, Natalie Koren, ErikaBistran, Charlotte Griggs, Molly Griggs, Sydney Severance, Rebecca Byrd, Sunil Patel, Steven A Kautz, Anne Maitland, Nabila Bouatia-Naji, Russell A Norris; medRxiv 2025.09.19.25336146; doi:https://doi.org/10.1101/2025.09.19.25336146)

Este tercer estudio analizó el ADN de miles de personas con y sin SED hipermóvil para buscar diferencias genéticas entre ambos casos. Mediante un estudio de asociación del genoma completo (Genome Wide Association Study o GWAS, en inglés), descubrieron que este tipo de Ehlers-Danlos podría no depender de un único gen, sino de muchas variantes genéticas comunes que, sumadas, aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Así, identificaron regiones del ADN relacionadas con genes que controlan el dolor y la sensibilidad nerviosa, regulan el funcionamiento del sistema inmune y la respuesta a infecciones, hormonas o estrés, o participan en la formación y reparación del tejido conectivo (piel, articulaciones, tendones).

Un gen clave hallado fue el ACKR3, que influye en cómo se percibe el dolor, en la respuesta a sustancias inflamatorias o alergias, en la reacción del cuerpo a factores externos como infecciones o en los cambios hormonales. También aparecieron otros genes importantes en el desarrollo del tejido conectivo (SLC39A13) y del sistema nervioso central (PSMC3), reforzando la idea de que el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil puede afectar a múltiples sistemas del cuerpo.

El estudio identificó una correlación genética con otras entidades frecuentes en pacientes con SEDh, como el síndrome defatiga crónica, la fibromialgia, el dolor crónico, los problemas gastrointestinales, las migrañas, la depresión o el autismo.

Este estudio proporciona la primera evidencia de que diversas variantes genéticas comunes están involucradas en el SEDh. Esto refuerza la idea de que se trata de un trastorno complejo y que afecta a varios sistemas del cuerpo, y ofrece nuevas vías para comprender su origen y desarrollar tratamientos.

Respecto a las limitaciones del artículo, destacamos:

• En primer lugar, hay que tener en cuenta que se trata de un “preprint”. Eso significa que es un artículo científico que se comparte públicamente antes de ser revisado por otros expertos.
• Por otro lado, muchos casos fueron autoinformados, lo que puede tener asociado cierto riesgo de error diagnóstico, y por tanto existe la necesidad de replicar el estudio en cohortes clínicamente confirmadas; además, requiere validación experimental y estudios más amplios.
• Por último, los resultados hablan de regiones del genoma que podrían estar implicadas, no de una mutación en un gen específico.

 

En conclusión, estos tres estudios muestran que el síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil es un trastorno multisistémico complejo, que implica:

• Problemas del tejido conectivo (colágeno y matriz extracelular).
• Desregulación del sistema inmunológico.
• Alteraciones en genes que controlan el dolor y el neurodesarrollo.

 

Así, comprender estas bases genéticas y moleculares del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil permitirá en el futuro:

• Mejorar el diagnóstico clínico.
• Desarrollar nuevos tratamientos dirigidos.
• Explicar la gran variedad de síntomas y comorbilidades que presentan los pacientes.