Gante reunió en septiembre de 2018, el II Simposio Internacional de los Síndromes de Ehlers-Danlos en Gante, bajo el título de “Interacción y señalización: temas recurrentes en los mecanismos moleculares de los SED”.
Co-presidentes de la reunión:
Fransiska Malfait (Universidad de Gante, Bélgica)
Peter Byers (Universidad de Washington, EE.UU.)
Copresidente científico
Anne De Paepe (Universidad de Gante, Bélgica)
Este congreso reunió a un panel internacional de clínicos, científicos y representantes de de pacientes, entre ellos ANSEDH, para fomentar discusiones constructivas y debates multidisciplinarios que se centran en los múltiples aspectos de los síndromes de Ehlers-Danlos y las patologías asociadas. Estos incluyen la etiología molecular de estos trastornos, las anomalías bioquímicas producidas por las mutaciones subyacentes que afectan a los genes implicados en la homeostasis del tejido conectivo, las consecuencias clínicas de estas mutaciones, los últimos avances en terapias y manejo (médico, quirúrgico y fisioterapéutico) y los efectos de estas intervenciones sobre la historia natural de la enfermedad.
ANSEDH estuvo representada por nuestra presidenta, esto es lo que allí aprendió y desea compartir:
1.- BOTOX
Según una conversación con la Dra. Francomano, el botox se está usando con buenos resultados en el del dolor, pero en pacientes con SED, hay que tener un especial cuidado, en áreas/articulaciones pequeñas se puede usar, pero NUNCA para el dolor de espalda o cuello, las zonas soporte del cuerpo no pueden ser tratadas con la Toxina Botulínica (BOTOX) ya que es contraproducente puesto que relaja la musculatura.
2.- ¿Mutación de Chaperonas farmacológicas específicas para el tratamiento del síndrome de Ehlers-Danlos y la osteogénesis imperfecta?
Las chaperonas farmacológicas son pequeñas proteínas o compuestos químicos que mejoran la formación de las proteínas sintetizadas a partir de un gen, ayudan a su plegamiento correcto e impiden su rápida degradación.
Las mutaciones GLY1080Val y GLY910Val en el COL3 se usan en un modelo para buscar chaperonas farmacológicas específicas que superan la tasa reducida de plegado del Col3 en este sistema modelo y en los fibroblastos de los pacientes. Este nuevo enfoque se utiliza para la detección de chaperonas farmacológicas específicas que evitarán la modificación excesiva del colágeno, una de las principales causas de la enfermedad.
3.- SED HIPERMÓVIL
Después de la publicación de los nuevos criterios de diagnóstico clínico del SED tipo Hipermóvil (SEDh) de 2017, los expertos e investigadores de todo el mundo han continuado estudiando y relacionando este nuevo diagnóstico con la sintomatología de os pacientes anteriormente diagnosticados de SEDh y han llegado a una serie de conclusiones tales como:
– Se ha llevado a cabo un estudio sobre los criterios de diagnóstico del SED hiperlaxo que ha consistido en realizar unos cuestionarios tanto a miembros del Consorcio Internacional, miembros de The Ehlers Danlos Society, pacientes y cuidadores, para determinar la facilidad o no de la aplicación de los criterios hEDS de 2017; si los elementos de los criterios fueron difíciles de aplicar o se consideró que tenían un valor clínico limitado; y si los clínicos tomaron en cuenta otras patologías que no se encuentran en los criterios para formarse una opinión sobre el diagnóstico. El grupo de trabajo de hEDS considerará los próximos pasos en el desarrollo de los criterios de hEDS después de haber hecho un estudio.
– Muchas de las personas con diagnóstico clínico de SED tipo III no cumplen los nuevos requisitos o criterios de 2017 del SED Hipermóvil (tipo V).
– Los criterios de Beightong no son suficientes para diagnosticar hiperlaxitud articular, ya que hay personas con hiperlaxitud generalizada, que no cumplen dichos criterios.
– Es necesario renovar los criterios 2017 de diagnóstico de SED hiperlaxo ya que no incluyen algunas de las comorbidades que las personas con dicho tipo de SED poseen.
4- DIAGNÓSTICO CLÍNICO SIMPLE DEL SED
El Dr. Hamonet expuso un póster resumiendo la investigación que llevó a cabo para el diagnóstico clínico del SED, independientemente del tipo y genética. El Dr. Hamonet sostiene que hay 9 síntomas comunes y cumpliendo 5 de esos 9 síntomas se puede asegurar que el diagnóstico es correcto con una sensibilidad del 99,6% y especificidad del 97,1%. La hiperlaxitud es tan sólo un síntoma más de los 9 que puede estar presente o no entre los 5 síntomas que determinan el diagnóstico clínico. Esta información es la que compartió también en su ponencia en nuestra II Escuela Internacional de los SED.
Se han encontrado problemas vasculares en otros tipos de SED diferentes al tipo vascular, como por ejemplo en algunos clásicos.
5.- ¿UN NUEVO TIPO DE SED?
– El equipo de trabajo de Roma en el que se incluye el Dr. Marco Castori habló de un amplio espectro de fenotipos con afectación predominante de los tejidos conectivos blandos y variantes patógenas heterocigotas en COL1A1 / COL1A2 que incita a reconsiderar un nuevo tipo de SED que es una superposición de SED y osteogénesis imperfecta con fenotipo reconocido. Estos pacientes comparten un fenotipo con características mixtas de hEDS / HSD, OI y AEDS no deformantes, y se caracterizan principalmente por esclerótica azul claro / mediano, hipermovilidad marcada de las articulaciones periféricas, piel inusualmente suave y una masa ósea ligeramente reducida con poca o ninguna fragilidad ósea.
– La Dra. Carey Ronspies también habló de “enfermedad grave del tejido conectivo y muy baja densidad mineral ósea sin fracturas, lo que expande el fenotipo de los trastornos COL1A2”, un paciente de 22 años con afectación significativa del tejido conectivo, baja densidad mineral ósea que mejoró significativamente con el zolenodrato y retrasó la edad ósea sin fracturas. Su clínica no encuadra con ningún fenotipo anteriormente conocido para ningún desorden de COL1A2, pero podría ser indicativo de un trastorno sistémico de colágeno único. Como conclusión, recomienda que los pacientes COL1A2 deben de ser incluidos en un algoritmo de prueba para pacientes con enfermedad grave del tejido conectivo y muy baja densidad mineral ósea sin fracturas y que deben considerarse candidatos para terapia con bifosfonatos.
Regulación del reloj circadiano de la vía secretora: nuevos conocimientos sobre el síndrome de Ehlers-Danlos: Los niveles de colágeno-I intracelular (la proteína más abundante segregada por los vertebrados) son rítmicas en un ciclo de 24 horas en el tendón, el tejido más rico en colágeno-I y con extremos diurnos de carga fisiológica. Esta ritmicidad se debe al control circadiano del transporte entre cada nodo en la vía secretora, que comienza con la translocación al retículo endoplasmático, se transfiere a las cisternas de Golgi y finalmente se libera a la matriz extracelular. Por lo tanto, el reloj circadiano es un operador logístico principal de la vía secretora.
6.- SED TIPO VASCULAR
– Según el Dr. Michael Frank no existe un tratamiento eficiente que reduzca las disecciones/rupturas espontáneas arteriales, sin embargo el tratamiento con Celiprolol, un beta-bloqueante, de un grupo de pacientes limitado, diagnosticados de SED Vascular ha dado buenos resultados. En un estudio llevado a cabo en 144 pacientes durante los años 2000 y 2017, se ha observado una mayor supervivencia y mayor protección en pacientes tratados con Celiprolol a unas dosis de 400mg/día comparados con aquellos que tomaban una dosis menor, así como una disminución de complicaciones arteriales e ingresos hospitalarios. A pesar de no existir un grupo de control, Celiprolol parece tener una influencia positiva en la tasa de complicaciones arteriales y la supervivencia.
– En el Reino Unido se estableció el Servicio de Diagnóstico Nacional de SED para el diagnóstico de todos los tipos raros de SED. Desde 2011 están realizando clínicas regulares específicamente para el tratamiento del SED Vascular que incluyen clínicas conjuntas de Genética Clínica y Cardiología.
– Los problemas gastrointestinales en el SED Vascular son comunes y no están limitados a perforaciones del colon solamente, aunque es el problema más común. La fragilidad digestiva está significativamente influenciada por el genotipo y el sexo, siendo los hombres los que antes comienzan a padecer este tipo de problemas y en mayor proporción. Aunque los procedimientos de Hartmann brindan una protección adecuada contra la reperforación, la colectomía subtotal secundaria puede mejorar los resultados.
7.- SED TIPO CLÁSICO:
– Por un lado, en un estudio de 119 pacientes del Servicio Nacional de Diagnóstico de SED en UK, con SED Clásico y una variante patogénica o probablemente patogénica en COL5A1 o COL5A2 se encontraron 6 casos de SEDc con complicaciones arteriales. todos los casos tuvieron la variante COL5A1 y ninguno de ellos COL5A2. No se encontró ninguna característica clínica o tipo de variante consistente dentro de esta cohorte, aunque se reconoce que los números son pequeños. El riesgo de complicaciones arteriales en pacientes con SEDc no está definido actualmente y las guías más recientes recomiendan, en general, que las personas se realicen un ecocardiograma en el momento del diagnóstico sin seguimiento si son normales en la edad adulta.
– Por otro lado, la variante Gly514Ser es la primera variante del COL5A1 en estar asociada con disecciones arteriales en 3 familias no relacionadas y se asocia con penetrancia incompleta para las disecciones vasculares, pero con penetrancia completa para las características del tejido conectivo. Manifestaciones clínicas muestran considerable coincidencia con el Síndrome de Loeys Dietz con solo uno de cada cinco individuos que cumplen con los criterios de diagnóstico clínico de cEDS. Las pruebas para este gen deben considerarse en individuos que presentan una combinación de tortuosidad arterial y disección de las arterias ilíacas y / o celíacas, especialmente si también presentan hipermovilidad articular, hiperextensibilidad de la piel y / o cicatrices atrópicas.
– La Dra. Purificación Marín del Hospital Universitario la Fe de Valencia fue la única representación española en este congreso, con una conferencia titulada: “Diagnóstico del síndrome de Ehlers Danlos familiar, tipo clásico después de una hemorragia cerebral y diagnóstico erróneo de abuso infantil”. Sus conclusiones fueron las siguientes:
- Las complicaciones vasculares en los tipos no-vasculares del SED podrían ser mortales.
- Diagnósticos erróneos de abuso infantil en casos de SED.
- La importancia de un estudio de microdelecciones en casos no diagnosticados mediante secuencia genética.
8.- TNXB
Se está estudiando la evidencia entre mutaciones en la TNXB y los problemas gastrointestinales severos. En el congreso se expuso el caso de mutaciones de la tenascina en casos del tipo Clásico Like, es decir, cuando la herencia es de tipo recesivo, pero también se está estudiando este tipo de complicaciones en los casos en los que la herencia es de tipo dominante.
9.- DOLOR EN EL SED
El programa de rehabilitación cognitivo-conductual multimodal dirigido al dolor crónico también parece tener resultados positivos para los pacientes con SED.
10.- LOS SED Y EL SISTEMA AUTONOMICO NERVIOSO (SAN)
EL Dr. John Oakley presentó evidencia actual de la desregulación del sistema nervioso autónomo en los síntomas de hEDS no relacionados con las articulaciones, así mismo presentó un marco para la organización de síntomas .
Esperamos que esta información os sea de gran ayuda.
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